בעת העתיקה, כל יציאה ממקום יישוב נחשבה לסכנה. כיום, מכיוון שהכבישים סלולים בסמוך ליישובים, חלק מהפוסקים סברו כי יש לומר אותה בלי ברכה – כלומר, בלי המשפט האחרון שמתחיל במילים "ברוך אתה". אך מכיוון שהסכנה המרכזית בנסיעה היום היא תאונת דרכים, והקרבה למקום יישוב לא מונעת את קיומן של תאונות, לדעת רוב הפוסקים היא נאמרת בברכה גם בימינו (תלוי במרחק).
לפי התלמוד, את תפילת הדרך יש לומר רק בדרכים שאורכן "פרסה" לפחות, אך יש מחלוקת במשמעותה של מידה זו – האם היא מידת זמן או מרחק. לדעת פוסקים אחרים מדובר בזמן – 72 דקות לפחות (שזה הזמן שלוקח לאדם ממוצע לעבור ארבעה קילומטר בדרך לא סלולה), ולדעת רוב הפוסקים מדובר במרחק של כארבעה קילומטרים, ולא משנה בכמה זמן עוברים אותו.
התפילה נאמרת לאחר היציאה מהעיר (יש נוהגים לומר אותה גם בתוך העיר), ורצוי שתיאמר בצמוד לברכה אחרת (למשל, ברכה על אוכל שנאכל בעת הנסיעה), ולא אומרים אותה יותר מפעם ביום.
הנוסח המקורי חל על כל אמצעי התחבורה. אבל יש גם נוסח מיוחד של תוספת לברכה לטסים. זכרו כי יש להגיד את התפילה רק פעם ביום. לכן, אם בדרך לשדה התעופה אמרתם את הנוסח הרגיל, אין צורך לחזור ולהגיד את הנוסח המיוחד לטיסה. אם דרך אחת נמשכת יותר מיום אחד (למשל בטיסות ארוכות, או בטיסות עם עצירות ביניים), בימים הבאים יש להגיד אותה ללא המשפט האחרון ("ברוך אתה ה'").
במקור, תפילת הדרך נאמרה רק בדרכים בין-עירוניות, שבהן ארבו סכנות כשודדי דרכים וחיות טורפות. נוסף על כך, מכיוון שלא היו אמצעי תקשורת, ואם חלילה אירעה מצוקה במרחק רב ממקום יישוב, אי אפשר היה להזעיק עזרה. למרות שכיום תאונות דרכים מתרחשות גם בתוך העיר, ולכאורה ראוי היה לומר תפילת הדרך גם בנסיעות עירוניות, לפי ההלכה אין מתפללים תפילת הדרך בתוך העיר ואולם מי שירצה יוכל לאומרה ללא החתימה.
לפי המסורת היהודית, אין להסתפק בתפילה בלבד, ותמיד יש לעשות כל מאמץ אפשרי כדי להישמר ולהגן על חיי אדם. כאשר אדם חולה, התפילות להבראתו הן תוספת לקבלת טיפול רפואי, וכך גם בשעת נסיעה. תפילת הדרך היא תוספת חשובה, אך ההלכה היהודית מחייבת בנהיגה זהירה, לפי חוקי התנועה, והימנעות מסכנות מיותרות.